医学免疫学  绪论

一、免疫概念

    传统免疫概念：系指机体对感染有抵抗力，而不患疫病和传染病。免疫（immune）一词是从拉丁语“immunis”衍生而来，主要意义是免除苦役、兵役，当人们意识到人体的防御功能，就把此意用来描述免疫，即免除瘟疫。
    现代免疫概念：是研究机体免疫系统组织结构和生理功能的学科。免疫具有识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥作用的一种生理功能。正常情况下，这种生理功能对机体有益，可产生抗感染、抗肿瘤等维持机体生理平衡和稳定的免疫保护作用。在一定条件下，当免疫功能失调时，也会对机体产生有害的反应和结果，如引发超敏反应、自身免疫病和肿瘤等。

二、免疫的功能

1.免疫防御：是机体排斥外来抗原性异物的一种免疫保护功能。正常时可产生抗感染免疫的作用，防御功能过强会产生超敏反应，过弱则产生免疫缺陷。
2.免疫自稳：是机体免疫系统维持内环境相对稳定的一种生理功能。正常时：机体可及时清除体内损伤、衰老、变性的血细胞和抗原－抗体复合物，而对自身成份保持免疫耐受；发生生理功能紊乱可导致自身免疫病等。
3.免疫监视：是机体免疫系统及时识别、清除体内突变、畸变和病毒干扰细胞的一种生理保护作用。

                                表  免疫系统的生理和病理表现

三、免疫系统：
    免疫系统是执行免疫功能的主宰机构，在体内通过固有免疫/非特异性免疫和适应性免疫/特异性免疫两种免疫应答类型完成免疫功能。免疫系统是由免疫组织和器官、免疫细胞、免疫分子等组成。

四、免疫学（Immunology）：
    免疫学是研究免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病、治病的目的。

医学微生物学  绪论

一、微生物概念：是广泛存在于自然界中的一群肉眼看不见，必须借助光学显微镜或电子显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍才能观察到的微小生物的总称。它们具有体形微小、结构简单、繁殖迅速、容易变异及适应环境能力强等优点。

二、微生物按其结构、化学组成及生活习性等差异可分成三大类：
1.真核细胞型微生物　细胞核的分化程度较高，有  核膜、核仁和染色体；胞质内有完整的细胞器（如内质网、核糖体及线粒体等）。其菌属于此类型微生物。
2.原核细胞型微生物　细胞核分化程度低，仅有原始核质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。这类微生物种类众多，有细菌、螺旋体、支原体、立克次体、衣原体和放线菌。
3.非细胞型微生物　没有典型的细胞结构，亦无产生能量的酶系统，只能在活细胞内生长繁殖。病毒属于此类型微生物。

三、微生物分布：在自然界中的分布极为广泛，空气、土壤、江河、湖泊、海洋等都有数量不等、种类不一的微生物存在。在人类、动物和植物的体表及其与外界相通的腔道中也有多种微生物存在。绝大多数微生物对人类和动、植物的生存 是有益而必需的。
病原微生物与条件性病原微生物：在自然界中有一小部分微生物能引起人类或动、植物的病害，这些具有致病性的微生物称为病原微生物。有些微生物在正常情况下不致病，而在特定条件下可引起疾病，称为条件性病原微生物。

四、微生物学(Microbiology)：是生物学的一个分支，是研究微生物的进化、分类，在一定条件下的形态、结构、生命活动规律及其与人类、运动、植物、自然界相互关系等问题的科学。随着研究范围的日益扩大和深入，微生物学又逐渐形成了许多分支学科。

医学微生物学与免疫学发展简史

一、微生物学与免疫学及抗感染共同发展时期
（1）列文虎克  ：荷兰人  创制了原始的显微镜；
（2） 巴斯德 ： 法国人 首先实验证明有机物的发酵和腐败是由微生物引起的；发明了巴氏消毒法。
（3） 郭霍：德国人 创用了固体培养基；创用了染色方法和实验性动物感染；提出了著名的郭霍法则
（4） 伊凡诺夫斯基： 俄国人   第一个病毒发现者，即烟草花叶病毒。
（5）公元１６世纪，中国人首先用人痘疫苗（variolation）预防天花（variola），1721年的Mary小姐将此法传入英国，为后来Jenner发明牛痘疫苗奠定了基础。
（6）减毒疫苗的发明：１８８０年，法国人Pasteur，制备炭疽杆菌减毒疫苗，炭疽杆菌减毒株（attenuated strains），预防炭疽病成功。
（7）抗毒素的发现：１８９０年，德国人Behring和日本人北里（Kitasato），用白喉外毒素(exotoxin)免疫动物，获得白喉抗毒素血清，治疗白喉获得成功，为人类历史上的第一种人工被动免疫治疗方法。
（8）俄罗斯动物学家Metchnikoff提出细胞免疫学说，Ehrlich提出体液免疫学说，Wright和Douglas发现抗体和补体的调理作用，将体液和细胞免疫学说统一起来。

2. 免疫学兴起与现代微生物学时期
（1）Chase（1942）用结核杆菌感染豚鼠使之致敏，取其淋巴细胞被动转移给正常豚鼠，然后给致敏豚鼠做结核菌素实验，结果在注射后局部组织坏死。证明特异性细胞免疫的存在。
（2）免疫耐受和自身免疫耐受学说的提出：
（3）Owen（1945）发现异卵双生牛犊的血型嵌合天然耐受现象。
（4）Burnet提出的自身耐受学说。
（5）Medawar（1953）人工诱导耐受成功。Medawar和Burnet共同分享了1944年的诺贝尔生理与医学奖。
（6）Burnet提出的克隆选择学说（clonal selection theory,1958）
（7）Kohler 和Milstein（1975）发明了杂交瘤技术——单克隆抗体。
（8）由于生物化学、遗传学、细胞生物学、分子生物学等学科的发展，以及电子显微镜、气相、液相色谱技术、免疫学技术、单克隆抗体技术、分子生物学技术的进步，促进了医学微生物学的发展。人们得以从分子水平上探讨病原微生物的基因结构与功能、致病的物质基础及诊断方法，使人们对病原微生物的活动规律有了更深刻的认识。相继发现了一些新的病原微生物，如军团菌、弯曲菌、拉沙热病毒、马堡病毒、人类免疫缺陷病毒、SARS病毒等。

第一篇 医学免疫学基础

第一章  抗原

第一节 抗原的概念和特性

一、抗原（antigen  Ag）:
    是指能诱导免疫系统发生免疫应答,能够通过与TCR或者BCR特异结合而激活T或者B淋巴细胞、诱导正性或负性免疫应答的物质-称为抗原。正性应答导致抗体或/和效应T细胞的产生,并能与相应抗体或效应T细胞在体内或体外发生特异反应,而负性反应则引起抗原特异性的无反应状态,即免疫耐受。

二、抗原的两种特性：
（1）免疫原性 (immunogenicity): 指抗原分子能诱导免疫应答的特性。免疫原性涉及抗原分子与免疫细胞抗原受体间的相互作用。
抗原+免疫细胞(T /B 细胞 )→免疫应答→(效应T细胞/浆细胞→合成分泌抗体)
（2）免疫反应性(antigenicity): 指抗原分子能与免疫应答产物抗体或效应 T 细胞发生特异结合反应的特性,故称之为抗原的免疫反应性。免疫反应性涉及抗原与抗体或效应T细胞受体分子间的相互作用。
抗原分子+免疫应答产物(效应T细胞/抗体) - 特异性结合反应
（3）半抗原 (hapten) :有些简单的有机分子本身单独不能引起免疫应答,但能与相应抗体结合。这种只具有免疫反应性而无免疫原性的物质称为半抗原或不完全抗原。半抗原与载体蛋白结合就具有免疫原性成为完全抗原。

第二节  决定抗原免疫原性的条件
   某一物质能否成为抗原,诱导机体发生免疫应答,取决于物质本身的若干性质和宿主因素。这些性质和宿主因素综合决定了某一物质是否具有免疫原性而成为抗原。
一、异物性:是指抗原与被刺激机体的自身物质间的差异。抗原与机体的种系关系越远，其组织结构差异越大，免疫原性也就越强。
•异种物质：如病原微生物、异种动物清、细菌外毒等。
•同种异体物质：如 ABO 血型抗原、组织相容性抗原等。
•自身抗原：变性的自身物质,或自身隐蔽成分。

二、理化性状:
1.分子的大小:抗原物质必须是大分子物质; 分子量 >1 万,有免疫原性; 分子量 <1 万,免疫原性弱,激发细胞免疫,不产生抗体; 分子量 <4000,无免疫原性。抗原必须是大分子物质的原因可能是复杂的大分子物质表面抗原决定簇较多,化学结构稳定,不易被降解、清除之故。
2.化学组成和结构:凡含有芳香族氨基酸的蛋白质,其免疫原性较强,某免疫原性较强;某些多糖的免疫原性由单糖的数目和类型决定;核酸的免疫原性很弱,但与蛋白质载体连接后其免疫原性明显增强;类脂一般无免疫原性。
3.物理性状:抗原分子的形状和物理状态对免疫原性也有一定影响,通常环状分子蛋白质较直链分子蛋白质免疫原性强,聚合状态的较单体的强。

三、宿主因素
1.遗传因素: 宿主的遗传背景有明显影响,现已证实控制机体对抗原应答的免疫应答基因主要是 MHC 。
2.年龄、性别与健康状态: 一般而言,青壮年个体比幼年和老年的应答能力强。雌性动物较雄性动物抗体生成高,但妊娠期应答能力受到显著抑制。感染或免疫抑制剂都能干扰抑制对抗原的应答。

四、免疫的途径和抗原的剂量:
人工免疫时,抗原进入机体的途径、数量、两次免疫时间的间隔、次数以及免疫佐剂的应用和佐剂的类型等都明显影响机体对抗原的应答。
免疫途径依次为皮内、皮下、肌肉、腹腔、静脉。抗原剂量要适中，太低或太高则诱导免疫耐受。

第三节  特异性和交叉反应
特异性(specificity):物质间的相互吻合必或针对性、专一性。抗原特异性表现在两个方面:①抗原只能激活具有相应受体的淋巴细胞克隆,产生特异性抗体和致敏淋巴细胞;②抗原只能与相应的抗体或致敏淋巴细胞结合并发生反应。
一、抗原表位（抗原决定簇）
研究发现,抗原这一大分子物质中真正与抗体分子结合的化学基团仅仅是抗原分子的一小部分,这种抗原分子中能与抗体或淋巴细胞抗原受体特异性结合的特殊化学基团即抗原表位 (epitope),又称抗原决定簇。
它们的性质、数目和空间构型决定了抗原的特异性。根据决定簇的结构或识别特点,可对抗原决定簇进行分类。

(1）构象表位：指序列上不相连的氨基酸或单糖,由空间构象形成的表位,见于BCR或抗体识别的表位,一般位于抗原分子的表面,又称功能性表位，主要是B 细胞表位。
（2）顺序表位：指一段序列相连的氨基酸片段,又称非功能性表位,多位于分子的内部,主要是 T 细胞表位, BCR 也可识别线性表位。
抗原结合价:指一个抗原分子上能与抗分子结合的抗原表位的总数。复合抗原是多价抗原;半抗原是单价抗原。
载体表位与半抗原表位：
载体效应：当初次与再次免疫时,半抗原需要结合在相同载体上才能产生抗原抗休的增强反应。 实验证明:载体不是单纯起运载半抗原的作用,而具有载体特异生。
                                                          载体-半抗原效应 

完全抗原分子必须具有载体表位和半抗原表位,一个抗原可以有一种或多种抗原表位。一种抗原表位可刺激机体产生 一种相应抗体;多种抗原决定簇（复合抗原）可刺激机体产生多种相应抗体
二、共同抗原与交叉反应
抗原除与其相应抗体发生特异性反应外,也可与其它相关抗体发生反应,称这种现象为交叉反应。交叉反应的发生与共同决定簇或决定簇相似有关。
(1)共同抗原:两种抗原物质中的相同抗原决定簇,称为共同抗原。特异性抗原:各种抗原性物质特有的抗原分子。
(2)决定簇相似:两种不同表位如果结构大致相仿,由于空间构象关系,某一表位的相应抗体可与大致相仿的表位发生交叉反应。
意义：交叉反应可能于解释临床某些免疫性疾病的发病机理和用于对对某些疾病的诊断。

第四节  抗原的分类
一、根据抗原与机体的亲缘关系分类
异种抗原、异嗜性抗原、同种异体抗原及自身抗原。
二、根据化学组成不同可分类：蛋白质抗原、脂蛋白抗原、多糖抗原等。
三、根据抗原的特性：分为完全抗原、半抗原。
四、根据抗原的获得方式：分为天然抗原、人工抗原、合成抗原和应用分子生物学技术制备的重组抗原（疫苗）等。
五、按应答时对T细胞的信赖性将抗原分为:
1.胸腺信赖性抗原 (thymus dependent antigen,TD-Ag)
(1)TD-Ag :大多数抗原激发的体液免疫应答,必须有Th细胞辅助才能完成,这类抗原称为TD-Ag 。TD 抗原在分子结构上,既具有载体表位,也具有半抗原表位,但缺乏重复出现的同一表位。
(2)种类:大分子蛋白质,如:血清球蛋白、血清白蛋白、类毒素和外毒素,羊红细胞,组织相容性抗原等。
(3)特点:需要Th细胞辅助;诱导体液免疫和细胞免疫;可引起回忆反应。
 

2.非胸腺信赖性抗原 (thymus independent antigen ,TI-Ag) :
(1)TI-Ag :不需要Th 细胞辅助,可直接刺激B细胞产生抗体,称这种抗原为TI抗原。
(2)种类:可分为TI-1Ag与TI-2Ag ,TI-1Ag 具有B细胞丝裂原和B细胞表位,如细胞菌脂多糖,具有B细胞多克隆激活作用,成熟或未成熟B细胞均能对其应答,TI-2Ag 则不具有丝裂原,具有多个重复的B细胞表位,如肺炎菌荚膜多糖和聚多鞭毛素,仅能诱导成熟B-2细胞应答。
(3)特点：不需要Th 细胞辅助; 诱导体液免疫,不能诱导细胞免疫;；只产生IgM抗体; 不引起回忆应答。

                                                    TD 抗原和 TI 抗原的特点

 第五节 医学上重要的抗原

一、病原微生物: 每种病原微生物都是由多种抗原组成的复合体,都是良好的抗原,能诱导机体发生免疫应答。如细菌、病毒、螺旋体等对人有较强的免疫原性。刺激机体可产生抗体,临床上可通过检测抗体诊断相关的疾病;亦可将病原微生物制成疫苗,用于预防疾病。

二、细菌外毒素 (exotoxin) 和类毒素 (toxoid)
外毒素:是细菌在生长过程中分泌到菌利外的毒性物质。毒性极强,对组织细胞有高度选择性,引起特殊的临床表现,外毒素为蛋白质,有很强的免疫原性,能刺激机体产生相应抗体。如:破风外毒素、白喉外毒素。 类毒素:外毒素甲醛处理,失去毒性保留免疫原性,即成类毒素。可刺激机体产生抗毒素,用于人工自动免疫,常用的类毒素有白喉类毒素和破风外毒素。

三、动物免疫血清: 用微生物或其代谢产物对动物进行人工自动免疫后,收获含有相应抗体的血清即为动物免疫血清。
临床上用来治疗破伤风和白喉的破伤风抗毒素、白喉抗毒素属此。是用类毒素免疫马制备的。
马的免疫血清对人具有二重性,一方面,它含有特异性抗体（抗毒素）,可以中和相应的毒素,起到防治作用;另一方面,马血清对人而言是异种蛋白,具有免疫原性,可引起血清病或过敏性休克。

四、异嗜性抗原: 存在于人、动物、植物及微生物等不同物种间的共同抗原,称为Forssman抗原。
目前已发现多种异嗜性抗原:大肠杆菌O86与人B血型物质; 肺炎球菌14型与人A血型物质; 大肠杆菌O14型脂多糖与人结肠粘膜;溶血性链球菌抗原与肾小球基底膜及心脏组织;立克次体与变形杆菌。
异嗜性抗原的医学意义:
（1） 引起免疫病理损伤的物质基础; （2）借助嗜性抗原辅助临床诊断。

五、同种异型抗原 (alloantigen) : 在同种不同个体之间,由于基因型不同,表现在组织细胞结构上存在差异,形成同种异型（体） 抗原。
(1) ABO血型抗原:ABO血型抗原由复杂的寡糖和多肽组成。该系统是A、B和O三个等位基因控制的,其中A和B是显性型基因。血型物质也可存在于体液和外分泌液中, 血型抗体是IgM,存在于血清中。 ABO 血型不符的输血,会引起严重的输血反应。

                                                      人类 ABO 血型分类

(2) Rh血型抗原:有些人的红细胞与恒河猴的红细胞有共同抗原,故称此抗原为Rh 抗原。红细胞表面有Rh抗原者为Rh阳性,缺乏Rh抗原者为Rh阴性,人体内不存在抗Rh抗原的天然抗体,只有在免疫情况下Rh抗体才能产生,抗体主要是 IgG 类抗体。
(3) HLA 抗原（详见人类主要组织相容性抗原）

六、自身抗原 (autoantigen) :自身物质对机体本身不显示免疫原性,但在下列情况下可成为自身抗原,能刺激自身的免疫系统发生免疫应答。
(1)修饰的自身抗原:由于微生物感染、外伤、药物、电离辐射等作用,使正常组织细胞发生构象改变,形成新的抗原决定簇。
(2)隐蔽的自身抗原:是指正常情况下与免疫系统相对隔绝的组织成分,如脑、晶状体蛋白、葡萄膜色素蛋白、精子、甲状腺球蛋白等,在胚胎期没有与免疫系统接触,不能建立先天性自身免疫耐受。因此,一旦由于外伤,手术或感染等原因使这些物质进入血流与免疫系统接触,被机体视为异物,引起自身免疫应答。
甲状腺球蛋白抗原释放,引起变态反应性甲状腺炎（即桥本氏甲状腺炎）；
晶状体蛋白和眼葡萄膜色素蛋白,可引起晶状体过敏性眼内炎和交感性眼炎；
精子抗原可引起男性不育等。

七、肿瘤抗原 (tumor antigen) : 指细胞癌变过程中出现的新抗原或高表达抗原物质的总称。根据肿瘤抗原特异性概括为两大类。
(1)肿瘤特异性抗原 (tumor specific antigen,TSA) : 是指只存在于肿瘤细胞表面而不存在于相应组织正常细胞表面的新抗原。这类抗原一般是通过动物肿瘤移植排斥实验所证实,故又称为肿瘤特异性移植抗原。如人黑色素瘤、结肠癌等肿瘤细胞表面证明有肿瘤特异性抗原存在。
(2)肿瘤相关抗原 (tumor associated antigen,TAA) : 是指非肿瘤细胞所特有,正常细胞上也可存在的抗原,只是在细胞癌变时其含量明显增加,此类抗原只表现出量的变化而无严格的肿瘤特异性。
A.胚胎抗原 (fetal antigen) :是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分,胚胎后期减少,出生后逐渐消失或仅存留极微量。当细胞癌变时,此类抗原可重新合成。在人类肿瘤中已发现多种胚胎抗原。
甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein,AFP): 是胚胎期肝细胞产生的一种糖蛋白,是胎儿血清中的正常成分,出生后几乎消失,成年人血清中含量极微。患原发性肝癌或畸胎瘤时,病人血清中AFP含量显著增高,因此检查中AFP含量,可作为原发生性肝癌或畸胎瘤的辅助诊断。
癌胚抗原 (acrcino embryonic antigen,CEA) :正常情况下血清中CEA水平极度低,细胞癌变时可升高。测定血清CEA,有助于结肠癌的辅助诊断。
胚胎硫糖蛋白抗原 (fetal sulfoglycoprotein antigen FSA) :是一种含硫的酸性蛋白;在胃癌患者的阳性率可高达96%。因此FSA的检查对排除胃癌有一定帮助。
B.与肿瘤有关的病毒抗原:人类某些肿瘤与病毒感染密切相关。如鼻咽癌、Burkitt 淋巴瘤与 EB 病毒感染有关;人宫颈癌与人乳头瘤病毒感染有关。

八、变应原（引起超敏反应的抗原）与耐受原

九、分化抗原（CD）

十、超抗原 （supper antigen. Sag）
1.超抗原: 指只需低浓度即可激活多克隆 T 细胞的抗原物质。
1.与T细胞结合的特征: 超抗原主要与CD4+T细胞结合;既能与TCRVβ链结合,也能与APC细胞上MHC-II类分子非多态区外侧结合,因此无MHC限制性。一种超抗原可活化多数T细胞。
 

2. 超抗原种类:
内源性超抗原（病毒性）:小鼠乳腺肿瘤病毒,是一种逆转录病毒,以前病毒形式整合于细胞中,这种小鼠可终生制造病毒蛋白-即小鼠病毒性超抗原。 人类免疫缺陷病毒-人类的病毒性超抗原。
外源性超抗原（细菌外毒素）: 金黄色葡萄球菌肠毒素；链球菌产生的致热性外毒素。
3.生物学意义:•超抗原为T细胞耐受诱导的研究提供了有力的实验模式。•超抗原与某些疾病发生有关。