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第三十三章 肝炎病毒
肝炎病毒是引起病毒性肝炎的病原体。病毒性肝炎是当前危害人类健康的疾病之一。目前认为病毒性肝炎病原体至少有七种，包括甲型肺炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戌型肝炎病毒（HEV）、己肝炎病毒（HFV）、庚肝炎病毒（HGV），它们的特性、传播途径、临床经过均不完全相同（表26-1），但它们均能引起肝炎病变。
第一节 甲型肝炎病毒
一、生物学性状
1.形态与结构：病毒呈球形，直径约为27nm。无包膜。有HAV的特异性抗原(HAVAg)，病毒的核心部位，为单股正链RNA。除决定病毒的遗传特性外，兼具信使RNA的功能，并有传染性。
2.病毒感染模型与培养：黑猩猩和狨猴对HAV易感，且能传代，经口或静脉注射可使动物发生肝炎，并能在肝细胞冻中检出HAV。
3.抵抗力：HAV对乙醚、60℃加热1小时及pH3的作用均有相对的抵抗力（在4℃可存活数月）。但加热100℃5分钟，用甲醛溶液、氯等处理，可使之灭活。非离子型去垢剂不破坏病毒的传染性。
二、致病性与免疫性
1.传染源与传播途径：甲型肝炎病毒主要通过粪-口途径传播，传染源多为病人。大多表现为亚临床或隐性感染，仅少数人表现为急性甲型肝炎。一般可完全恢复，不转为慢性肝炎，亦无慢性携带者，甲型肝炎的潜伏期为15～45天，
HAV随患者粪便排出体外，通过污染水源、食物、海产品（如毛蚶等）、食具等的传播可造成散发性流行或大流行。
2.所致疾病：
甲型肝炎病毒多侵犯儿童及青年，发病率随年龄增长而递减。
临床表现多从发热、疲乏和食欲不震开始，继而出现肝肿大、压痛、肝功能损害，部份患者可出现黄疸。
在甲型肝炎的显性感染或隐性感染过程中，机体都可产生抗HAV的lgM
和lgG抗体。前者在急性期和恢复期出现，后者在恢复后期出现，并可维持多年，对同型病毒的再感染有免疫力。
三、微生物学检查
目前对甲型肝炎的微生物学检查，以HAV的抗原和抗体为主。
四、防治原则
HAV的预防应搞好饮食卫生，保护水源，加强粪便管理，并做好卫生宣教工作。我国生产的甲肝活疫苗只注射一次即可获得持久免疫力。
第二节 乙型肝炎病毒
一、生物学性状
1.形态与结构：
（1）大球形颗粒：亦称Dane颗粒，它是由双层衣壳、DNA分子组成的病毒颗粒，直径约42nm。Dane颗粒表面含有
HBsAg ，核心中还含有双股有缺口的DNA链和依赖DNA的DNA多聚酶，Dane颗粒即完整的HBV。
（2）小形球颗粒：直径约22nm的小球形颗粒是HBV感染后血液中最多见的一种。它由HBsAg组成，化学组成为脂蛋白。
（3）管形颗粒：直径约22nm，长度可在100～700nm之间。实际上它是一串聚合起来的小颗粒，但同样具有HBsAg的抗原性。
2.基因结构：
HBV环状双股DNA，属DNA病毒，HBV
DNA的两链长短不一，长链（L）完整，为负链，长度恒定。短链（S）为正链，长度可变。HBsAg和HBcAg都是由Dane颗粒的DNA所编码，HBV
DNA负链有四个开放区，分别称为S、C、P及X能编码全部已知的HBV蛋白质。S基因编码主要表面蛋白，前S基因编码Pre
S1和Pre S2蛋白。C区基因包括前C基因和C基因，分别编码HBeAg和HBcAg。P区编码病毒体DNA多聚酶。
3.HBV的抗原组成：
1.外衣壳抗原：HbsAg，前S1抗原、前S2抗原；
2.内衣壳抗原：HbcAg
、HbeAg；
HBsAg：能刺激机体产生相应抗体—抗HBS，它是HBV的中和抗体，具有免疫保护作用，HBsAg的检出是HBV感染的标志之一。HBsAg的主要亚型有adr、adw、ayr及ayw4种。我国汉族以adr居多中区地区及我国少数民族地区以ayw为主（西藏、新疆、内蒙等）。
HbcAg：HBcAg存在于Dane颗粒的核心和乙型肝炎患者的肝细胞核内。体内如发现HBcAg或抗～HBc表示HBV在肝内持续复制。
HBeAg：HBeAg是一种可溶性抗原，HBeAg与DNA多聚酶在血液中的消长相符，故HBcAg的存在可作为体内有HBV复制及血清具有传染性的一种标记。有些病人可出出现HBe抗体，可能也是一种有保护作用的抗体。
3.抵抗力：HBV对外界的抵抗力较强。对低温、干燥、紫外线和一般化学消毒剂均耐受。乙肝病毒的传染性和HBsAg的抗原性在对外界抵抗力方面完全一致。二者在37℃活性能维持7天，在-20℃可保存20年，100℃加热10分钟可使HBV失去传染病，但仍可保持表面抗原活性。HBV对0.5%过氧乙酸、5%氯酸钠和3%漂白粉敏感，可用它们来消毒。
二、HBV的致病性与免疫性
1.传染源与传播途径：乙肝的主要传染源是病人和HBV抗原携带者。在潜伏期和急性期，病人血清均有传染性。HBV的传染性很强，据报道，接种0.00004ml含病毒的血液足以使人发生感染。
（1）血液、输血、血制品传播：外科和口腔手术、针剌、使用公用剃刀、牙刷等物品，精液、阴道分泌物、皮肤微小操作污染含少量病毒的血液，均可成为传染源。
（2）母婴垂直传播：孕妇在妊娠后期患急性乙型肝炎，其新生儿容易感染此病。由于乙型肝炎容易感染此病。
2.致病机理与免疫性
可能系通过机体对病毒的免疫反应而引起病变和症状，引起乙型肝炎、肝癌。
三、微生物学检查
1.乙肝抗原与抗体的检查：HBsAg
、HBcAg 及HBeAg及其抗体系统检测。
2.检测乙肝抗原抗体的实际意义：
（1）HBsAg：血清中检测到HBsAg
，表示体内感染了HBV，因而是一种特异性标志。HBsAg阳性见于：①急性乙型肝炎的潜伏期或急性期（大多短期阳性）；②HBV致的慢性肝病、迁延性和慢性活动性肝炎、肝炎后肝硬化或原发性肝癌等。③无症状携带者。
（2）抗HBs：表示曾感染过HBV，均已得到恢复，并且对HBV有一定的免疫力。
（3）HBcAg与抗HBc：由于
HBcAg主要存在于肝细胞核内，并仅存在于Dane颗粒中。因此，对病人血清不能检测HBcAg，而测抗HBc。血清内抗HBc阳性反映：①新近有过HBV感染；②体内有HBV增殖；③有助于诊断乙型肝炎。
（2）HBcAg和抗HBe：HBcAg的存在常表示病人血液有感染性。
HBcAg阳性揭示病人肝脏可能有慢性损害，对预后判断有一定帮助。抗HBe阳性对病人可能有一定的保护力。
3.检测乙肝抗原与抗体的实际用途：
（1）筛选供血员。
（2）可作为乙肝病人或携带者的特异性诊断。
（3）对乙肝病人预后和转归提供参考。
（4）研究乙肝的流行病学，了解各地人群对乙肝的感染情况。
（5）判断人群对乙肝的免疫水平。
四、防治原则：酵母重组HBsAg乙肝疫苗。
第三节 其它肝炎病毒
丙型肝炎病毒：
生物学性状：其大小约为30～60nm，有脂蛋白包膜，核酸为+ssRNA，目前对HCV尚不能通过血清分型，而根据基因序列同源性及亲缘关系分析可将世界各地分离到的毒株分为Ⅰ～Ⅵ型6个基因型，每个型又可分为亚型
(a、b、c表示)。欧美流行株多为Ⅰ型，而亚洲和我国流行的多为Ⅱ型。至今HCV的细胞培养尚未成功。
致病性：HCV主要通过输血或血制品、注射、性交和母婴传播。潜伏期为2～26w，平均7.4w，但由输血或血制品引起的丙型肝炎潜伏期较短，大多数在输血后5～12w发病。大多数患者不出现症状或症状较轻，多为无黄疽型，90%以上的患者演变为慢性肝炎，进而发展为肝硬变，甚至原发性肝癌。
HCV感染后，抗HCV
IgG出现较迟，一般于病后2～4个月才呈阳性。但急性丙型肝炎患者抗
HCV IgM则出现较早，在出现肝炎症状后1～2w便可以检出。其检出率可达90%，而HCV携带者中检出率仅为33%。IgM持续时间短，平均可持续8w。这些抗体在抗HCV感染中有何实际意义，是否具有保护作用，目前尚不十分清楚。
微生物学检查
1.抗HCV抗体的检测用基因重组克隆获得表达的HCV蛋白质或以合成的多肽作为已知抗原，通过ELISA、放射免疫法检测抗HCV
IgG或IgM。若抗HCV IgM阳性时可对HCV感染进行早期诊断。
2.HCV
RNA检测多采用RT-PCR扩增患者血清后，检测HVC RNA。该法敏感性和特异性好，可以提高HCV
RNA检出率，供诊断时做参考。
防治原则：预防主要通过检测抗HCV或HCV
RNA筛选献血员来降低输血后丙型肝炎的发病率。自1998年10月1日我国已开始实施义务献血法。该法的实施将会提高血源的质量和降低血液的HBV及HCV感染率。其他预防措施同HBV。免疫球蛋白有无预防作用尚无定论。目前还无特异性防治对策，一般治疗原则与乙型肝炎相同。
丁型肝炎病毒：
生物学性状：曾称δ肝炎病毒，是一种缺陷性病毒，必须依赖于HBV才能复制，因此其致病必须同时有HBV感染，病情较单纯感染HBV的患者严重。HDV仅有一血清型。
致病性：HDV感染呈世界性分布。传播方式与HBV基本相同，主要经输血或注射传播。与HBV相比，HDV母婴垂直传播少见，而性传播相对重要。由于HDV是缺陷病毒，而且其衣壳为HBsAg，从而决定了HDV只能感染HBsAg阳性者，其感染有两种形式。一为与HBV同时感染，称为共同感染
(coinfection)；另为在慢性乙型肝炎或HBsAg携带者的基础上再感染HDV，称为重叠感染
(superinfection)。HDV致病作用主要是病毒对肝细胞的直接损伤，而机体免疫应答对丁型肝炎发病无明显影响。HDV感染常导致HBV感染者的症状加重与病情恶化。特别在重叠感染时可导致暴发性肝炎，成为致命因素。
微生物学检查：用ELISA或RIA检测血清中HDVAg或抗HDV。HDVAg虽可于急性HDV感染早期检出，但阳性率低；慢性病人则测不出，但肝活检HDVAg可呈阳性。抗HDV
IgM于第4～5w检出率高，有诊断意义。
戊型肝炎病毒：
生物学性状：HEV呈球形，无包膜，表面呈现锯齿状，类似杯状病毒。到目前为止，世界各地分离到的病毒只有一个血清型。HEV直径27～38nm，核酸为线形+ssRNA。
致病性：主要通过粪-口途径传播，饮水被病毒污染可造成水源性暴发流行，也可通过密切接触、食物污染等方式传播。患者多见于20～40岁成年人，潜伏期为2～9w，多数患者于病后6w即好转或痊愈。少数患者可表现为重症肝炎，甚至可导致死亡。孕妇感染时，发病率高，病情严重，常发生流产或死产。孕妇患戊型肝炎的病死率为10%～20%。HEV致病机制尚不明了，可能是病毒本身作用及机体免疫应答造成肝细胞损伤。
微生物学检查：取病人粪便标本进行常规免疫电镜检查HEV颗粒；ELISA或Western印迹试验检测抗HEV，包括抗HEV
IgM和抗HEV IgG。
己型与庚型肝炎病毒：
近年研究发现，除甲、乙、丙、丁、戊型5种肝炎病毒外，尚存在可经肠道外传播而引起肝炎的新型病毒。研究比较多的是庚型肝炎病毒
、己型肝炎病毒等。 庚型肝炎病毒有，简称为HGV。HGV属于黄病毒科，其核酸为+ss
RNA，黑猩猩可做为HGV的感染模型。HGV感染遍布于世界各地。与HBV、HCV一样，HGV感染的主要传播途径是经血或肠道外传播。受血者、接触血源的医务人员和静脉注射毒品成瘾者等均为高危人群。也可经母婴传播、性传播。HGVE2蛋白抗体具有一定保护作用。
在诊断庚型肝炎时，除进行常用的RT-PCR检测RNA外，还应检测HBsAg、抗HBc
IgM、抗HDV、抗HCV、HCV RNA、抗HAV IgM和抗HEV作参考。
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