第三十六章  疱疹病毒

疱疹病毒是一群中等大小的双股DNA有包膜病毒，引起人类致病的主要是：如单纯疱疹病毒、水痘一带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、人类疱疹病毒6型、人类疱疹病毒7型。疱疹病毒通过呼吸道、消化道、泌尿生殖道等进入机体，表现为增殖性感染和潜伏感染。

第一节　单纯疱疹病毒
一、生物学性状
单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus,HSV）呈球形，完整病毒由核心、衣壳、及包膜组成。核心含双股DNA，两种血清型：HSV-1和HSV-2。两型病毒的DNA有50%同源性。因此，有型间共同抗原，也有型特异性抗原。HSV病毒体中有6种同细胞膜相关的糖蛋白gpB、gpC、gpD、gpE、gpG、gpH。其中gpC为型特异性抗原，为HSV-1所特有。据此可将两型HSV加以区别。在这6种糖蛋白中，以gpD引发中和抗体的能力最强，因此是研制亚单位疫苗的最佳选择。HSV可在多种细胞中增殖，最常用原代仔兔肾、人胚肺、人胚肾、人羊膜等细胞培养。病毒感染细胞后，CPE发展迅速，表现为细胞肿胀、变圆和产生嗜酸性核内包涵体。HSV对动物的感染范围相当广泛。常用的实验动物有家兔、豚鼠、小鼠等。由于接种的途径不同，感染的结果也不一样。如脑内接种引起疱疹性脑炎；接种角膜引起疱疹性角膜炎；接种鸡胚绒毛尿囊膜则可形成白斑。
二、致病性
病人和健康是传染源，主要通过直接密切接触和性接触传播。HSV经口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破损皮肤等多种途径侵入机体。人感染非常普遍，感染率达80～90%，常见的临床表现是粘膜或皮肤局部集聚的疱疹。
1.原发感染：6个月以内婴儿多从母体通过胎盘获得抗体，初次感染约90%无临床症状，多为隐性感染。HSV—1原发感染常发生于1～15岁，常见的有龈口炎、唇疱疹、湿疹样疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎等。生殖器疱疹多见于14岁以后由HSV—2引起。
2.潜伏感染和复发：HSV原发感染产生免疫力后，将大部分病毒清除，部分病毒可沿神经髓鞘到达三叉神经节（HSV—1）和脊神经节（HSV—2）细胞中或周围星形神经胶质细胞内，以潜伏状态持续存在，与机体处于相对平衡，不引起临床症状。当机体发热、受寒、日晒、月经、情绪紧张，使用垂体或肾上腺皮质激素，遭受某些细菌病毒感染等，潜伏的病毒激活增殖，沿神经纤维索下行至感觉神经末梢，至附近表皮细胞内继续增殖，引起复发性局部疱疹。其特点是每次复发病变往往发生于同一部位。最常见在唇鼻间皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹。疱疹性角膜炎、疱疹性宫颈炎等亦可反复发作。
3.先天性感染及新生儿感染：妊娠期妇女因HSV-1原发感染或潜伏感染的病毒被激活，HSV可通过胎盘感染胎儿，影响胚胎细胞的有丝分裂，从而引起胎儿畸形、智力低下、流产等。
4.HSV-2与子宫颈癌的关系：人们通过广泛研究，认为HSV-2感染与子宫颈癌的发生有密切关系。
HSV原发感染后1周左右血中可出现中和抗体，3-4周达高峰，可持续多年。
三、微生物学检查
采取病人唾液，脊髓液及口腔、宫颈、阴道分泌液，或角膜结膜刮取物等接种易感细胞中培养1～2天，出现细胞肿用胀，变圆，相互融合等病变，可作初步诊断。然后用免疫荧光法、酶联免疫吸附试验（ELISA）进行鉴定。
四、防治原则
尚无特殊预防方法。因HSV与癌症的发生可能有关，故一般不主张使用活疫苗或含有疱疹病毒DNA的疫苗。用HSV包膜糖蛋白制备亚单位疫苗正在研究中。如孕妇围产期产道有HSV-2感染，可进行剖腹产或对新生儿注射丙种球蛋白做应急预防。
    在治疗方面，用5-碘脱氧尿嘧啶核苷(疱疹净)、阿糖胞苷(Ara-A)等治疗疱疹性角结膜炎有较好疗效。此外，近年发现无环鸟苷 (acyclovir,ACV) 及其衍生物脱氧鸟苷(VACV)可选择地抑制HSV的复制，能缩短病程、减轻病状，且毒性较低，临床已用于治疗口唇疱疹、疱疹性脑炎、生殖器疱疹等。但不能防止潜伏感染再发。单独使用IFN对树枝状疱疹性角膜炎也有治疗效果，如与上述药物合用则效果更为显著。

第二节 EB病毒
一、生物学性状
EB病毒的形态与其他疱疹病毒相似，园形直径180nm，基本结构含核样物、衣壳和包膜三部分。核样物主要含双股线性DNA，包膜上有病毒编码的糖蛋白，有识别淋巴细胞上的EB病毒受体及与细胞融合等功能。
EB病毒仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。被病毒感染的细胞具有EBV的基因组，可产生EBV核抗原（EBNA），早期抗原（EA），膜抗原（MA），衣壳抗原（VCA）等抗原（LYDMA）。鼻咽癌患者EBNA、MA、VCA、EA均产生相应的lgG和LgA抗体，对阐明EBV与鼻咽癌关系及早期诊断均有重要意义。EB病毒长期潜伏在淋巴细胞内，以环状DNA形式游离在胞浆中，并整合天染色体内。
二、致病性与免疫性
EB病毒在人群中广泛感染，根据血清学调查，我国3～5岁儿童EB病毒VCA-lgG抗体阳性率达90%以上，幼儿感染后多数无明显症状，或引起轻症咽炎和上呼吸道感染。青年期发生原发感染，约有50%出现传染性单核细胞增多症。主要通过唾液传播，也可经输血传染。EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染B淋巴细胞，这些细胞大量进入血液循环而造成全身性感染。并可长期潜伏在人体淋巴组织中，当机体免疫功能低下时，潜伏的EB病毒活化形成得复发感染。由EBV感染引起或与EBV感染有关疾病主要有三种：
1.传染性单核细胞增多症：多见于青春期初次感染EBV后发病。临床表现多样，但有三个典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大。
2.非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤）：多见于5～12岁儿童，发生于中非新几内亚和美洲温热带地区呈地方性流行。
3.鼻咽癌 我国南方（广东、广西）及东南亚是鼻咽癌高发区，多发生于40岁以上中老年人，HBV与鼻咽癌关系密切。。
三、微生物学检查：EBV分离培养困难，一般用血清学方法辅助诊断。
1.EBV特异性抗体的检测：用免疫酶染色法或免疫荧光技术检出血清中EBVlgG抗体，可诊断为EBV近期感染。在鼻咽癌血清中可测出VCA-lgG抗体达90%左右，病情好转；抗体效价不降，因此对鼻咽癌诊断及预后判断有价值。
2.嗜异性抗体凝集试验：主要用于传染性单核白细胞增多症的辅助诊断，患者于发病早期血清可出现lgM型抗体，能凝集绵羊红细胞，抗体效价超过1：100有诊断意义，但只有60～80%病例呈阳性，且少数正常人和血清病病人也含有此抗体。
四、防治原则
目前有二种疫苗： EBV gp320和HBsAg的痘苗疫苗，提纯病毒gp320糖蛋白疫苗。

第三节  水痘一带状疱疹病毒

水痘一带状疱疹病毒（Varicella —Zoster virus,VZV）可由同一种病毒引起两种不同的病症。在儿童初次感染引起水痘，而潜伏体内的病毒受到某些刺激后复发引起起带状疱疹，多见于成年人和老年人。
一、生物学性状
本病毒基本性状与HSV相似。只有一个血清型，在人或猴纤椎母细胞中增殖，并缓慢产生细胞病变，形成多核巨细胞，受感染细胞核内，可见嗜酸性包涵体。
二、致病性和免疫性
水痘：患者是主要传染源，经呼吸道、口、咽、结膜、皮肤等处侵入人体。病毒先在局部淋巴结增殖，经2～3周潜伏期后，全身皮肤广泛发生丘疹，水疱疹和脓疱疹，皮疹分布主要是向心性，以躯干较多。皮疹内含大量病毒，感染的棘细胞内生成嗜酸性核内包涵体和多核巨细胞。病情一般较轻。
带状疱疹：是潜伏在体内的VZV复发感染。由于儿童时期患过水痘愈合，病毒潜伏在脊髓后根神经节或脑感染神经节中，当机体受到某些刺激，如发热、受冷、机械压迫，使用免疫抑制剂、X光照射，白血病及肿瘤等细胞免疫功能损害或低下时，导致潜伏病毒激活，病毒沿感觉神经轴索下行到达该神经所支配的皮肤细胞内增殖，在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状，故名。多发生于腰腹和面部。1～4周内局部痛觉非常敏感，有剧痛。
患水痘后机体产生特异性体液免疫和细胞免疫，终身不再感染。但对长期潜伏于神经节中病毒不能被清除，故不能阻止病毒激活而发生带状疱疹。
三、微生物学检查：水痘一带状疱疹的临床症状典型，一般不需作微生物学诊断。必要时可刮取疱疹基底部细胞涂片染色检查嗜酸性核内包涵体和多核巨细胞。
四、防治原则：水痘一带状疱疹病毒减毒活疫苗预防水痘感染和传播有良好效果，经免疫的幼儿产生体液免疫和细胞免疫可维持几年。

第四节 巨细胞病毒
    巨细胞病毒（Cytomegalovirus CMV）亦称细胞包涵体病毒，由于感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体。
一、生物学性状
CMV具有典型的疱疹病毒形态，其DNA结构也与HSV相似，但比HSV大5%。本病毒对宿主或培养细胞有高度的种特异性，人巨细胞病毒（HCMV）只能感染人，及在人纤维细胞中增殖。病毒在细胞培养中增殖缓慢，复制周期长，初次分离培养需30～40天才出现细胞病变，其特点是细胞肿大变园，核变大，核内出现周围绕有一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体。
二、致病性
CMV在人群中感染非常广泛，我国成人感染率达95%以上，通常呈隐性感染，多数感染者无临床症状，但在一定条件下侵袭多个器官和系统可产生严重疾病。通过口腔，生殖道，胎盘，输血或器官移植等多途径传播。
1.先天性感染：妊娠母体CMV感染可通过胎盘侵袭胎儿引起先天性感染，少数造成早产、流产、死产或生后死亡。
2.围产期感染：产妇泌尿道和宫颈排出CMV，则分娩时婴儿经产道可被感染，多数和症状轻微或无临床症状的亚临床床感染，有的有轻微呼吸道障碍或肝功能损伤。
3.儿童及成人感染：通过吸乳、接吻、性接触、输血等感染、通常为亚临床型。由于妊娠、免疫抑制治疗、器官移植、肿瘤等因素激活潜伏在单核细胞、淋巴细胞中病毒，引起单核细胞增多症、肝炎、间质性肺炎、视网膜炎、脑炎等。
4.细胞转化和可能致癌作用：在某些肿瘤如宫颈癌、结肠癌、前列腺癌、Kaposis肉瘤中CMV DNA检出率高，CMV抗体滴度亦高于正常人，提示CMV与其疱疹病毒一样，具有潜在致癌的可能性。
四、免疫性
机体的细胞免疫功能对CMV感染的发生和发展起重要作用，细胞免疫缺陷者，可导致严重的和长期的CMV感染，并使机体的细胞免疫进一步受到抑制。
五、微生物学检查
唾液、尿液、子宫颈分泌液等标本离心沉淀，将脱落细胞用姬姆萨染色镜检，检查巨大细胞及核内和浆内嗜酸性包涵体，可作初步诊断。
分离培养可将标本接种于人胚肺纤维母细胞中，由于CMV生长周期长，细胞病变出现慢，为了快速诊断，可将培养24小时的感染细胞固定，用DNA探针进行原位杂交，检测CMV DNA。
用ELISA检测lgM抗体和lgG抗体，适用于早期感染和流行病学调查。LgG抗体可终身持续存在。
六、防治原则：一般性预防，国外研制CMV病毒活疫苗，能诱导产生抗体，但排除疫苗的致癌潜能有待解决。

第五节 人类疱疹病毒6型和7型
一、人类疱疹病毒6型（Human Herpes virus type 6,HHV-6）：
1986年从淋巴增殖异常患者及爱滋病病人外周血单细胞首先分离到一种具有疱疹病毒形态和嗜淋巴细胞的新病毒，它志疱疹病毒科其他5个型病毒的抗原性和酶切图谱不同，故名HHV-6。
人类感染HHV-6十分普遍，但多为隐性感染。免疫荧光试验可在60～80%儿童及成人血清中查到HHV-6抗体。HHV-6是婴儿急疹（玫瑰疹）的病原，并证实与淋巴增殖性疾病、自身免疫病和免疫缺陷病人感染等有关。随着器官移植的发展和爱滋病病人的增多，HHV-6感染变得日益重要。
微生物学检查：可采取早期病人外周血单核细胞与经活化（用PHA、IL2）的脐带血淋巴细胞共培养，或用活化的T细胞系（为HSB2）感染病人体液（唾液、尿液、血液等）进行病毒分离。亦可用原性杂交和PCR技术检测感染细胞或组织中病毒DNA。及血清学试验（IFA，ELISA）检测抗病毒lgM和lgG，以确定近期感染和流行病学调查。
二、人类疱疹病毒7型（Human Herpes Virus Typs 7,HHV-7）：
1970年从正常人外周血单核细胞分离的新型人类疱疹病毒，在体外对CD4+淋巴细胞具有亲和性，可以在PNA刺激的人脐带血淋巴细胞中增殖。HHV-7是一种普遍存在的人类疱疹病毒，在75%健康人唾液中检出。从婴儿急性，慢性疲劳综合征和肾移植患者的外周血单核细胞中都分离出HHV-7。其细胞病变特点，分离培养条件与HHV-6相似，可通过对单克隆抗体反应性、特异性PCR、DNA分析等试验来区别。又确证CD4分子是HHV-7的受体，抗CD4单克隆抗体可抑HHV-7在CD4+T细胞中增殖。由于HHV-7与HIV的受体皆为CD4分子，两者之间的互相拮抗作用，将为HIV的研究开辟了新的途径。